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Nature Genetics volume 55、pages 964–972 (2023)この記事を引用

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メトリクスの詳細

自然冠動脈解離 (SCAD) は、主に女性が罹患する心筋梗塞の原因として十分に研究されていません。 SCAD がアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患 (CAD) を含む他の心血管疾患とどの程度遺伝的に異なるかは不明です。今回我々は、SCAD の 16 のリスク遺伝子座を特定したゲノムワイド関連メタ分析 (1,917 例と 9,292 対照) を紹介します。統合的な機能アノテーションにより、血管平滑筋細胞および動脈線維芽細胞で調節され、細胞外マトリックスの生物学に関与すると考えられる遺伝子に優先順位が付けられました。血液凝固カスケードの開始に関与する組織因子遺伝子 F3 を含む 1 つの遺伝子座は、SCAD リスクに特異的であると考えられます。関連するいくつかの変異体は CAD と正反対の関連性を持っており、共通の生物学的プロセスが異なるメカニズムを通じて両方の疾患に寄与していることを示唆しています。また、SCAD における高血圧の原因となる役割も推測します。私たちの発見は、SCADにおける動脈の完全性と組織媒介性凝固に関連する新たな病態生理学的洞察を提供し、将来の特定の治療法と予防法の準備を整えます。

心血管疾患は女性の主な死因であるが、心臓病や急性心筋梗塞（AMI）のリスクの性別特有の側面はまだ研究されていない1。自然発生性冠動脈解離 (SCAD) とアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患 (CAD) はどちらも、AMI2、3、4、5、6 を引き起こす急性冠症候群の原因です。しかし、CAD とは対照的に、SCAD は若年で主に女性が罹患し 7 、血腫の発生によって発生し、アテローム性動脈硬化性プラークのびらんや破裂ではなく、冠状動脈中膜の解離を引き起こし、最終的には偽腔が形成されます 8。 SCAD は臨床的に片頭痛 9 および線維筋性異形成 (FMD) を含む冠状動脈外動脈疾患 10、11、12、13 と関連しています。ただし、冠動脈アテローム性動脈硬化症が併存することはまれです8,14。 CAD の遺伝的基盤はますます確立されてきていますが 15、SCAD の病態生理学は依然として十分に理解されていません 4。候補経路内または配列決定による浸透性の高い変異の検索では収率が低く、多くの場合、SCAD16 として現れる他の臨床的に診断されていない遺伝性症候群に関与する遺伝子が指摘されています。 SCAD のリスクに対する一般的な遺伝的変異の影響に関するこれまでの研究では、5 つの確認されたリスク遺伝子座が記載されています 17、18、19、20。

この論文では、ヨーロッパ系祖先の 1,917 件の SCAD 症例と 9,292 件の対照からなるゲノムワイド関連研究 (GWAS) のメタ分析を実行しました。我々は、11 の新しい関連シグナルを含む 16 のリスク遺伝子座を特定し、この疾患の実質的な多遺伝子遺伝性を実証しました。重要なことは、SCAD のいくつかの共通の遺伝的リスク遺伝子座が CAD と共有されているが、方向的には逆の影響を及ぼし、確立された心血管危険因子の異なる遺伝的寄与を持っていることを示したことです。これらの所見は、SCAD の病態生理学における細胞外マトリックスの生物学、血管緊張および組織凝固に関連する動脈の完全性を示唆しています。

8つの独立した症例対照研究のGWASメタ分析を実施しました（補足図1および2および補足表1）。 16 の遺伝子座が SCAD と関連するゲノム全体の有意なシグナルを示し、そのうち 11 遺伝子座がこの疾患について新たに記載されました (表 1、図 1a、補足表 2 および補足図 3)。 4 番染色体上の 1 つの遺伝子座 (AFAP1) が、妊娠に関連した SCAD について最近報告され 19、一般的に SCAD に関与していることが現在確認されています (表 1)。関連する遺伝子座の推定オッズ比は、第 4 染色体上の ZNF827 の 1.25 (95% 信頼区間 (CI) = 1.16 ～ 1.35) から、KCNE2 付近の第 21 染色体上の 2.04 (95% CI = 1.77 ～ 2.35) の範囲でした (表 1)。我々は、一塩基多型（SNP）に基づく推定遺伝率が0.70を超えるSCADの実質的な多遺伝子性の証拠を報告する（連鎖不平衡スコア回帰21を使用した責任尺度でh2SNP = 0.71 ± 0.11、およびSumHer22を使用したh2SNP = 0.70 ± 0.12;補足表3））。染色体 1 上の ECM1/ADAMTSL4 遺伝子座は、データセット内の SCAD の遺伝率の最大の割合を占め (h2 = 0.028)、続いて 2 つの独立した GWAS シグナルを含む COL4A1/COL4A2 遺伝子座 (h2 = 0.022; 補足表 4 および補足)図4）。全体として、16 の遺伝子座は SCAD の SNP に基づく総遺伝率の約 24% を説明すると推定します (補足表 4)。

1% of cells in artery tissue24. The SCAD 95% credible set of causal SNPs and their linkage disequilibrium proxies were matched to random pools of neighboring SNPs using the GREGOR package43. Enrichment represents the ratio of the number of SCAD SNPs overlapping open chromatin regions over the average number of matched SNPs overlapping the same regions. P values were evaluated by binomial one-sided test, with greater enrichment as the alternative hypothesis43. The bottom dashed line represents significance (P < 0.05) after adjustment for 105 subclusters. Higher opacity is used to identify significant associations (adjusted P < 0.05). Bottom, composition of artery tissues relative to 105 single-cell subclusters, as determined by snATAC-seq in 30 adult tissues24. Only subclusters representing >1% of cells from either the aorta or tibial artery were represented. b, Representation of the SCAD TWAS z score for each prioritized gene in GWAS loci. The point shape indicates the tissue used in the TWAS association. The point color distinguishes genes located at different loci. The absence of a symbol indicates that the gene did not show significant heritability based on the eQTL data in the corresponding tissue. TWAS P values were calculated by two-tailed z test against a null distribution calculated by permutation for each gene or tissue44. Higher opacity is used to identify significant associations (Bonferroni adjusted P < 0.05), corresponding to a z score of >4.8 or <−4.8 (dashed gray lines)./p>90%)2,4. Using genetic association colocalization and genetic correlation, we genetically compared SCAD with CAD. We found that, among SCAD loci, several were known to associate with CAD. Disease association colocalization analyses showed that for six loci SCAD and CAD are likely to share the same causal variants with high posterior probabilities (posterior probability of the shared causal variant hypothesis (H4) = 84–100%), but all with opposite risk alleles (Fig. 3a and Supplementary Table 7). Genetic correlation confirmed a genome-wide negative correlation between SCAD and CAD (rg = −0.12 ± 0.04; P = 3.7 × 10−3) (Supplementary Table 10), including after conditioning SCAD GWAS results on systolic blood pressure (SBP) or diastolic blood pressure (DBP) GWAS results using the multitrait-based conditional and joint analysis (mtCOJO) tool31 (rgCAD/SBP = −0.19 ± 0.04 (P = 4.6 × 10−6); rgCAD/DBP = −0.19 ± 0.04 (P = 1.3 × 10−5)) (Supplementary Table 12 and Supplementary Fig. 11)./p> 0.7) with the lead SNP at each locus, based on information from European populations (1000 Genomes reference panel) queried using the ldproxy function of the LDlinkR package (version 1.1.2)49./p>1% of cells in at least one arterial tissue (T lymphocyte 1, CD8+, endothelial general 2, endothelial general 1, macrophage general, fibroblast general, vascular smooth muscle 2 or vascular smooth muscle 1) were extracted and grouped by annotated cell type as T lymphocytes, macrophages, fibroblasts, endothelial cells and VSMCs, respectively. Genome coverage was calculated using the bedtools (version 2.29.0) coverage function. We detected peaks from bedGraph output using the MACS2 bdgpeakcall function (Galaxy Version 2.1.1.20160309.0) on the Galaxy webserver52,53. All peak files were extended 100 base pairs upstream and downstream using the bedtools (version 2.29.0) slop function. We detected overlaps of SCAD potential functional variants with relevant genomic regions using the findOverlap function from the rtracklayer package (version 1.52.1)54. We used the Integrated Genome Browser (version 9.1.8) to visualize read density profiles and peak positions in the context of the human genome55./p>75% or if eQTL association was significant for SCAD lead SNPs and H4 was over 25%. TWASs were performed using the FUSION R/Python package44. Gene expression models were pre-computed from GTEx data (version 8 release) and were provided by the authors. Only genes with a heritability P < 0.01 were used in the analysis. Both tools used linkage disequilibrium information from the European panel of phase 3 of the 1000 Genomes Project. Bonferroni multiple testing correction was applied using the p.adjust function in R (version 4.1.0). Significant capture Hi-C hits in aorta tissue were provided as supplementary data by Jung et al.25. Genes associated with mouse cardiovascular phenotypes (code MP:0005385) were retrieved from the Mouse Genome Informatics database (www.informatics.jax.org)56. We also queried the DisGeNET database, using the disgenet2r package (version 0.99.2), for genes with reported evidence in human cardiovascular disease (code C14) with a score of >0.2, including “ALL” databases57. In the absence of a missense variant, colocalization and TWAS criteria were given a tenfold weight compared with other criteria. At each locus, we prioritized genes fulfilling the largest number of criteria. In cases where several candidates were retained, we prioritized genes that were most likely to have a function in arterial disease (for example, expression in arterial tissues or exclusion of pseudo-genes)./p>30% across 1,000 generated Bayesian networks starting from different random genes. Bayesian networks were combined for the top GWAS hits query, and mouse gene symbols were converted to their human orthologs. Bayesian networks were queried for the identified top GWAS hits to identify their first-degree network connections and to determine connections between their surrounding subnetwork nodes. The directions of edges were informed by prior knowledge, such as eQTLs and previously known regulatory relationships between genes. Subnetworks were annotated by top biological pathways representative of the subnetwork genes using Enrichr with a false discovery rate of <0.05./p> 0.9) and located within 500 kb from the SCAD lead SNP. COL4A1 and COL4A2 loci were separated by placing an equidistant border from SCAD lead SNPs for the inclusion of SNPs in the analysis. Signal colocalization was evaluated using the R coloc package (version 5.1.0) with default values as priors. We reported H4 coefficients indicating the probability of two signals sharing a common causal variant at each locus./p> 0.6 within a 10,000 kb window)./p>

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